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Tra i vari progetti di ricerca, l’avvio di BRAINS4RARE risulta particolarmente importante in quanto è focalizzato ad approfondire le conoscenze su meccanismi fisiopatologici e nuove possibilità terapeutiche per le malattie da accumulo lisosomiale (LSDs), in particolare:

Mucopolisaccaridosi (MPSs) MPSI, MPSII ed MPS III, e Niemann Pick tipo C (NPC).

La rilevanza sociale di questo progetto è sostenuta dalle seguenti osservazioni :

Le LSDs sono le cause più frequenti di neurodegenerazione nell'infanzia.

Nella maggior parte dei casi gli aspetti relativi alla genetica molecolare e alla biochimica di queste malattie sono noti.

Si prevede che entro la fine del prossimo decennio sarà disponibile uno screening neonatale per le LSDs, che consentirà un intervento terapeutico precoce.

Trattamenti mirati a prevenire il ritardo mentale hanno le migliori possibilità di successo se effettuati in bambini molto piccoli, possibilmente subito dopo la nascita.

I meccanismi neuropatologici delle LSDs condividono alcune caratteristiche patologiche comuni alle malattie neurodegenerative degli adulti, quindi sviluppi sulle LSDs possono avere rilevanza anche per la malattia di Alzheimer o il morbo di Parkinson.

Tra tutte le malattie pediatriche neurodegenerative, le LSDs di questo progetto sono particolarmente utili come modello per la comprensione e la terapia delle malattie neurologiche pediatriche in quanto sono l’unico gruppo di patologie per il quale la somministrazione di enzimi sintetici ricombinanti ha mostrato risultati promettenti per modificare la storia naturale delle malattie e migliorare la qualità di vita dei pazienti. Studi pre-clinici e risultati preliminari hanno dimostrato che una diagnosi precoce abbinata ad un tempestivo intervento terapeutico (alla nascita), potrebbero costituire un sistema per evitare l’insorgenza di sintomi cronici, irreversibili e di conseguenza permanenti.

BRAINS4RARE intende esplorare ogni possibilità per sviluppare e rendere disponibili strumenti utili per una diagnosi precoce in modo da poter presto effettuare uno screening neonatale per le LSDs terapeuticamente trattabili.

Inoltre il progetto ha l’obiettivo di migliorare le conoscenze relative ai meccanismi fisiopatologici che portano allo sviluppo di neuropatologie nelle LSDs, stimolare e validare nuovi approcci terapeutici per il cervello e facilitare la valutazione dell’efficacia terapeutica in ambiente clinico con mucopolisaccaridosi (MPS) e Niemann-Pick di tipo C.

 

Il progetto BRAINS4RARE si articola nelle seguenti tre aree chiave:

Fisiopatologia

Pochissimi sono gli aspetti noti sui meccanismi fisiopatologici delle LSDs. Si è reso evidente che la teoria proposta negli anni 70, che attribuiva all’accumulo lisosomiale e al conseguente effetto citotossico il ruolo principale, oggi deve allargare lo scenario e considerare altri comparti cellulari.

La comprensione dei meccanismi responsabili dell’attivazione della cascata di eventi secondari risultante dal difetto primario permetterà di progredire nello sviluppo di nuovi approcci terapeutici.

Pertanto uno degli obiettivi principali di questa proposta è la comprensione dei meccanismi biologici e fisiopatologici che stanno alla base del corso naturale delle LSDs, a livello clinico, molecolare, cellulare e di singolo organo, così da aprire nuovi orizzonti per lo sviluppo terapeutico.

In particolare, in considerazione del fatto che il cervello di un bambino molto giovane ha una capacità rigenerativa superiore rispetto a quella di un adulto, verrà analizzata la possibilità di ottenere rigenerazione della funzionalità cerebrale supplendo l’enzima mancante responsabile della patologia. Ciò permetterà di valutare così la capacità neuroplastica dell’organo cerebrale di un individuo giovane.

Identificazione di Biomarkers

Ad oggi, mancano marcatori biologici efficacemente utilizzabili per seguire la progressione clinica della patologia ed insieme considerare la rilevante variabilità clinica esistente all’interno di un determinato genotipo e ciò rende assai difficoltose le decisioni terapeutiche.

La ricerca è perciò volta ad identificare potenziali biomarcatori nel liquido cerebrospinale e nel sangue mediante approcci di proteomica.

Terapia

La maggior parte delle LSDs ed in particolare le MPSs e tra queste soprattutto la MPS III coinvolgono il sistema nervoso centrale provocando gravi conseguenze neurologiche.

Attualmente, i farmaci e le terapie disponibili non risultano essere completamente efficaci. Infatti nonostante esista la possibilità di trattare la patologia a livello periferico, il processo di neurodegenerazione non può essere bloccato. Farmaci o enzimi di sostituzione (Enzyme Replacement Therapy, ERT) non riescono ad oltrepassare in quantità sufficiente la barriera emato-encefalica (Blood Brain Barrier, BBB) che avvolge e protegge il cervello e quindi non arrivano a svolgere sufficientemente la loro azione farmacologica direttamente in loco.

Pertanto, il principale obiettivo comune ai Centri di Ricerca specializzati che partecipano a questo progetto, è quello di riuscire a far arrivare l’enzima mancante proprio al cervello. Ciò si realizzerà anche mediante utilizzo di vettori adenovirus associati (AAV) capaci di favorire il trasferimento del gene per l’enzima mancante.

Oltre all’utilizzo sperimentale delle comprovate terapie esistenti per la validazione dei marcatori biologici negli studi clinici, si cercherà di identificare quali sono i fattori target responsabili della progressione della patologia, per indirizzare lì gli interventi terapeutici. Tali opzioni terapeutiche verranno arricchite di nuovi stumenti, tra cui l’utilizzo di cellule staminali per l’applicazione della terapia genica.

Le malattie lisosomiali